Гиперпаратиреоз у детей

Гиперпаратиреоз (ГПТ) – это эндокринное заболевание, в основе которого лежит избыточная продукция паратгормона (ПТГ) околощитовидными железами (ОЩЖ). Различают несколько форм гиперпаратиреоза:

1. первичный;
2. вторичный;
3. третичный.

В организме человека есть 4 околощитовидные железы, в редких случаях их может быть больше. Располагаются они, как правило, по полюсам долей щитовидной железы, редко - в средостении, тимусе или внутри ткани самой щитовидной железы.

Функции околощитовидных желез

Основная функция ОЩЖ заключается в выработке паратгормона, который регулирует уровень кальция в крови, а также принимает участие в обмене фосфора и витамина D. В обычных условиях паратгормон не дает снижаться или повышаться уровню кальция в крови, таким образом поддерживая его на постоянном нормальном уровне. Однако в случае первичного гиперпаратиреоза развивается патологическая ситуация, когда начинает избыточно синтезироваться паратгормон в ОЩЖ, и это ведет к повышению кальция в крови с развитием определенных симптомов и осложнений.

Причины развития первичного паратиреоза

В педиатрии особый интерес представляет первичный гиперпаратиреоз, и важно установить этот диагноз своевременно с учетом риска развития тяжелых осложнений. Данная форма заболевания в детском возрасте может быть обусловлена мутациями в различных генах, которые отвечают за кальций-фосфорный обмен. Так, например, инактивирующие мутации в гене CASR приводят к развитию жизнеугрожающего состояния - тяжелого неонатального гиперпаратиреоза, первые признаки которого отмечаются буквально с первых дней-месяцев жизни ребенка. Ниже перечислены гены, дефекты в которых приводят к развитию первичного гиперпаратиреоза:

• мутации в гене MEN1 - синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа (аденомы ОЩЖ, опухоли гипофиза и поджелудочной железы (инсулинома);
• мутации в гене RET - синдром множественных эндокринных неоплазий 2A типа (медуллярный рак щитовидной железы (100%), феохромоцитома (50%), аденома ОЩЖ (20%);
• мутации в гене CDKN1B - синдром множественных эндокринных неоплазий 4 типа (аденомы гипофиза, аденома ОЩЖ, ангиомиолипома почки, рак яичек, нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, опухоли надпочечников);
• мутации в гене CDC73 – синдром гиперпаратиреоза с опухолью челюсти (опухоли ОЩЖ, оссифицирующие фибромы нижней и/или верхней челюсти, опухоли матки и, реже, поражение почек;
• мутации в генах CASR (инактивирующие гетерозиготные мутации), GNA11, AP2S1 – различные варианты семейной гипокальциурической гиперкальциемии (доброкачественное легкое течение гиперпаратиреоза).

Причины развития вторичного гиперпаратиреоза

Вторичный ГПТ развивается на фоне длительной гипокальциемии и является компенсаторной реакцией организма с целью поддержания нормального уровня кальция крови. Длительное течение вторичного ГПТ может приводить к формированию аденом околощитовидных желез с последующим развитием третичного ГПТ с неконтролируемым синтезом паратгормона и развитием гиперкальциемии. 

Причины развития вторичного гиперпаратиреоза (на фоне длительной гипокальциемии или гиперфосфатемии):

• хроническая болезнь почек с ХПН;
• тяжелый и длительный дефицит витамина D или при других врожденных нарушениях обмена витамина D (например: витамин-D-зависимый рахит 1 и 2 типа);
• синдром мальабсорбции;
• применение высоких доз препаратов фосфора.

Механизм развития первичного гиперпаратиреоза

В результате гиперплазии (или аденомы) одной или нескольких ОЩЖ происходит гиперсекреция ПТГ, который способствует повышенной резорбции костной ткани с высвобождением из нее кальция и усиливает реабсорбцию кальция в почках. Паратгормон способствует процессу синтеза активной формы витамина D (кальцитриола), который увеличивает абсорбцию кальция в кишечнике. В итоге уровень кальция в крови повышается, обуславливая развитие клиники первичного гиперпаратиреоза.

Симптомы первичного гиперпаратиреоза 

Симптомы первичного гиперпаратиреоза разнообразны и обусловлены гиперкальциемией (высоким уровнем кальция в крови) и гиперкальциурией (избыточным выделением кальция с мочой):

• со стороны мочевыделительной системы:

-    полиурия, сухость кожи и низкий тургор (дегидратация), полидипсия;

-    нефрокальциноз, мочекаменная болезни;

-    рецидивирующие инфекции мочевыделительной системы;

• со стороны желудочно-кишечной системы:

-    снижение аппетита, отказ от еды, «плоская» кривая веса (в раннем детском возрасте);

-    тошнота, рвота;

-    боль в животе;

-    склонность к запорам;

-    панкреатит, пептические язвы желудка и 12 перстной кишки;

• со стороны нервной системы:

-    сонливость, вялость, депрессия, раздражительность, неспособность сконцентрироваться;

-     потеря памяти, спутанность сознания, кома (при тяжелой гиперкальциемии);

-    задержка развития (у грудных детей);

-    повышенная утомляемость, вялость сосания, постепенное угасание моторных навыков (у грудных детей);

• Со стороны костно-мышечной системы:

-    мышечная слабость (гипотония);

-    быстрое закрытие большого родничка (у грудных детей);

-    низкотравматичные переломы, деформации скелета;

• Со стороны сердечно-сосудистой системы:

-    нарушение ритма сердца (тахикардия или брадикардия);

-    склонность к артериальной гипертензии.

Диагностика первичного гиперпаратиреоза

Для диагностики первичного гиперпаратиреоза необходимо выполнить следующие обследования:

• анализ крови: кальций общий, кальций ионизированный, фосфор неорганический, паратгормон, 25(ОН)D, креатинин;
• анализ разовой порции мочи (утренняя порция): кальций, креатинин и рассчитать соотношение;
• анализ суточной порции мочи на кальций и рассчитать выведение кальция в мг/кг/сутки.
• инструментальная диагностика:

•         УЗИ паращитовидных желез;

•         радионуклидные исследования (сцинтиграфия с 99mTc-технетрил (МИБИ), однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), однофотонная эмиссионная компьютерная томография совмещенная с (рентгеновской) компьютерной томографией ОФЭКТ-КТ) – данные методы используются при наличии гормонально-биохимических критериев первичного гиперпаратиреоза и невозможности точного обнаружения гиперплазированной (-ых) околощитовидных желез;

•         вторая линия диагностики: МСКТ с контрастным усилением, магнитно-резонансная томография (МРТ), 4D КТ, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), ПЭТ-КТ;

• При подозрении на врожденный характер гиперпаратиреоза (и обязательно у лиц молодого возраста) выполняется молекулярно-генетическая диагностика.
• Обязательным к исследованию на наличие мутаций у пациентов молодого возраста с первичным гиперпаратиреозом является анализ гена MEN1.

Критерии установления диагноза

Критерии к постановке диагноза первичного гиперпаратиреоза являются:

• высокий уровень кальция (гиперкальциемия);
• нормальный или низкий уровень фосфора неорганического (гипофосфатемия);
• высокий уровень паратгормона;
• нормальный или умеренно повышенный уровень щелочной фосфатазы;
• нормальный или умеренно сниженный уровень 25(ОН)D;
• Гиперкальциурия (высокий показатель кальций/креатининового соотношения в разовой порции мочи или экскреция кальция в суточной порции мочи более 4 мг/кг).

Биохимические особенности гиперпаратиреоза

Биохимическими особенностями гиперпаратиреоза при семейной форме гипокальциурической гиперкальциемии будут следующие:

1. в крови умеренное повышение уровня кальция и паратгормона;
2. в моче: гипокальциурия (фракционная экскреция Са < 0,01).

При вторичном гиперпаратиреозе будут следующие лабораторные изменения:

1. низкий уровень кальция (гипокальциемия);
2. высокий уровень паратгормона;
3. нормальный/ низкий/высокий уровень фосфора неорганического;
4. повышенный уровень щелочной фосфатазы;
5. низкий уровень 25(ОН)D;
6. кальций в моче может быть повышен или снижен.

Лечение первичного гиперпаратиреоза

• Хирургическое лечение является единственным радикальным и эффективным методом и показано всем пациентам с классическими проявлениями заболевания, объем оперативного вмешательства определяется объемом пораженных ОЩЖ и этиологией заболевания.
• При семейной гипокальциемической гиперкальциемии удаления околощитовидных желез не проводят, а возможно применение кальциймиметиков.
• Медикаментозное лечение используется в качестве предоперационной подготовки и для снижения операционных рисков. Используемые препараты: бисфосфонаты, кальциймиметики, блокатор RANKL.

Лечение вторичного гиперпаратиреоза 

Лечение вторичного гиперпаратиреоза заключается в компенсации основного заболевания (например, компенсация дефицита витамина D).

Лечение третичного гиперпаратиреоза 

При наличии у пациента третичного гиперпаратиреоза выполняется оперативное лечение с удалением гиперплазированной или нескольких увеличенных околощитовидных желез.

Послеоперационный период и рекомендации для родственников

В послеоперационном периоде важно проводить контроль уровня кальция в крови, так как возможно развитие послеоперационного гипопаратиреоза, который может быть временным или постоянным, что возможно потребует назначение препаратов активных метаболитов витамина D (альфакальцидол или кальцитриол) в сочетании или без препаратов кальция для компенсации гипокальциемии.

Для семьи пациента, которому установлен диагноз одной из наследственных форм первичного гиперпаратиреоза и обнаружена мутация конкретного гена, требуется проведение медико-генетического консультирования с целью информирования о рисках развития заболевания у членов семьи и возможности ранней диагностики заболевания на доклинической стадии.

Осложнения первичного гиперпаратиреоза

• гиперкальциемический криз с риском летального исхода;
• нефрокальциноз и мочекаменная болезнь с развитием хронической почечной недостаточности;
• переломы на фоне остеопороза.

Автор: Куликова Кристина Сергеевна Детский эндокринологКандидат медицинских наук.