Как иммунитет при раке может убить человека, пытаясь защитить его
ЛИМБИЧЕСКИЙ ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЙ ЭНЦЕФАЛИТ (ЛПЭ) У ПАЦИЕНТА С РАКОМ ЖЕЛУДКА. ПЕРВОЕ ОПИСАНИЕ В РФ
Это редкий синдром, который развивается у пациентов со злокачественными опухолями, и проявляется нарушениями сознания и когнитивных (ответственных за понимание) функций мозга. Болезнь вызывается не поражением мозга метастазами, а действием собственной иммунной системы (антинейрональных антител) против нервных клеток (нейронов).
История пациента непростая, но советую прочесть ее, т.к. кроме медицинской части, она приводит к ряду неутешительных выводов:
1. Несмотря на то, что болезнь в данном случае обусловлена раком, ни один онкологический центр в РФ не имел и не имеет с ними дела;
2. Абсолютное большинство таких состояний не диагностируется, и пациенты умирают в больницах, в которые они обратились;
3. Стоимость лечения этой болезни в 80-100 раз превышает средства, выделяемые на это ОМС.
Читайте. Из прочитанного, в частности, станет понятно, почему рак лучше лечить в специализированном отделении многопрофильного стационара, и почему «отдельно стоящий» онкологический центр в данном случае «подобен флюсу, полнота которого одностороння».
Радиологи: Попов П.А., Демченкова А.Ю. (автор всех изображений), Амяга А.В., Харечко С.Г., Тлостанова М.С.
Реаниматологи: Федоров А.С., Бабенкова Д.И.
Медицинские онкологи: Алания М.К., Стаценко Я.А., Супик Ж.С., Дахтлер Т.Е., Атаян Д.П.
Ведущий интернист онкологической службы: Далгатова К.С.
Наш пациент В. заболел в 2018 году, когда появилась боль в животе. При обследовании был выявлен рак желудка с метастазами по брюшине. Метастатический РЖ имеет неблагоприятный прогноз: без лечения продолжительность жизни ограничивается 3-5 месяцами, при лечении только 6% пациентов переживают 5-летний рубеж. Стандартом является химиотерапия до тех пор, пока она работает. При прогрессировании, когда опухоль приобретает устойчивость к первоначальному лечению, химиотерапия меняется – назначаются иные химио-, а в некоторых случаях таргетные и иммунопрепараты.
Рак желудка часто осложняется формированием сужений просвета желудка в области опухоли, что требует хирургического вмешательства для восстановления проходимости. Такое вмешательство перенес и В. – ему установили стент (саморасширяющуюся сетчатую трубку), и он снова начал нормально питаться. Сразу после этого была начата химиотерапия по схеме FOLFOX. Опухоль по данным КТ уменьшалась, а спустя 8 курсов химиотерапии пропала полностью и не выявлялась при гастроскопии. Вероятность излечить метастатический рак желудка только лекарствами минимальная, если не сказать нулевая, однако у В. опухоль исчезла, и более того, не появилась снова, когда лечение было приостановлено.
Что делать с пациентом в такой нетипичной ситуации? Считать его излеченным? На онкологическом консилиуме было решено удалить желудок в связи с высоким риском остаточной опухоли. В августе 2018 была проведена гастрэктомия с лимфодиссекцией – удаление желудка и регионарных лимфоузлов. Правильность решения подтвердилась: в желудке и в регионарных лимфоузлах была обнаружена остаточная опухоль. Послеоперационный период осложнился аррозивным кровотечением из селезеночной артерии на фоне панкреатита и абсцессом селезенки, потребовались две повторные операции, чтобы эти проблемы были решены.
(На операции, кроме желудка, большого и малого сальников, было удалено 76 лимфоузлов. Несмотря на то, что в половине из них были обнаружены метастазы опухоли, признаков отдаленных метастазов не было выявлено на момент вмешательства и в настоящее время признаков рецидива у него нет и он абсолютно функционален).
В. восстановился, делал контрольные обследования 1 раз в 3 месяца, затем 1 раз в 6 месяцев, потом еще реже, и все это время продолжал жить активной жизнью.
В январе 2023 года (почти через 5 лет), при отличном самочувствии на КТ были обнаружены увеличенные лимфоузлы на шее. В больнице по месту жительства, в Орле, его обследовали, сделали пункцию увеличенного лимфоузла и выявили в нем клетки рака желудка. По этому поводу с февраля по июнь 2023 получил 9 курсов химиотерапии FOLFOX с положительным эффектом в виде уменьшения лимфоузлов шеи. В связи с неисправностью аппарата КТ плановое обследование было отложено на месяц. Лечение тоже было остановлено. За этот месяц самочувствие В. ухудшилось – появилась одышка, слабость, боль в животе. Одышка возникла из-за накопления жидкости в грудной клетке – плеврального выпота, который был удален и исследован – опухолевых клеток в нем выявлено не было, а значит он мог появиться на фоне сердечной недостаточности.
Пациент в августе 2023 был госпитализирован в кардиологическое отделение, где ему проводили лекарственную терапию, дважды удаляли жидкость из плевральной полости, однако она продолжала накапливаться, как и в брюшной полости, а затем и в перикарде – «сумке» из соединительной ткани, которая окружает сердце. Когда в этой «сумке» накапливается жидкость, сердце не может сокращаться в полную силу, а при большом количестве может остановиться.
Состояние ухудшалось: В. перестал вставать, стал замкнут, апатичен, односложно отвечал на вопросы. В связи с ухудшающимся состоянием и отсутствием перспектив лечения, связанных, в первую очередь, с непониманием причин происходящего, благодаря поддержке благотворителя, который, возможно, захочет остаться неизвестным, был инициировали перевод пациента в Ильинскую больницу.
30.08.2023 в тяжелом состоянии из реанимации больницы г.Орел был доставлен в отделение реанимации Ильинской больницы. На осмотр реагировал вяло, общался односложно, не договаривал предложения, оставался заторможенным, смотрел в одну точку. На первый план, помимо оглушения, выходил полисерозит (накопление жидкости в полостях тела), который у В. вызывал сдавление сердца, правого легкого и мешал дышать. Был выполнен перикардиоцентез – дренирование сумки сердца, при котором удалено не меньше 1 литра жидкости, что позволило сердцу снова сокращаться с нормальной амплитудой. Затем торакоцентез – дренирование правой плевральной полости, после чего правое легкое смогло расправиться и снова участвовать в дыхании.
Когда состояние пациента улучшилось, начался активный поиск причин случившегося. По КТ, кроме многократно описанного полисерозита, ни инфекционных очагов, ни данных за прогрессирование рака желудка (ни на месте удаленного желудка, ни в других органах). На МРТ головы - «чисто». Спектр тестов и анализов для исключения самых разных болезней, которые могут приводить к такому состоянию: неврологические, психиатрические, эндокринологические, аутоиммунные, инфекционные и другие были либо в норме, либо незначительно отклонены. Сложность была и в том, что ни один отрицательный анализ не мог полностью отвергнуть соответствующий диагноз. Например, анализ спинномозговой жидкости (ликвора) оказался абсолютно нормальным, что в значительной степени сокращало диагностический поиск, однако не исключало более редких заболеваний. Последовали молекулярные исследования, посевы и, конечно, поиск антител к инфекционным агентам в спинномозговой жидкости и не только.
Идея паранеопластического неврологического синдрома (ПНС) рассматривалась с момента госпитализации пациента. Этот синдром проявляется различными неврологическим нарушениями, которые вызваны не поражением мозга или нервных сплетений метастазами, а действием собственной иммунной системы организма против здоровых клеток нервной системы. Неврологические нарушения часто неспецифичны и имитируют другие заболевания. ПНС встречается у 1-15% пациентов с онкологическими заболеваниями, частота варьирует в зависимости от вида рака. Считается, что в основе патологического механизма лежит взаимодействие специфических антинейрональных антител и нейронов.
Конкретный вид антинейрональных антител может соответствовать определенному виду рака, однако не является строго специфичным. На момент госпитализации данных за наличие явной опухоли в организме не было. Известно, что неврологические симптомы при ПНС в 60% случаев предшествуют клиническому первичному выявлению опухолевого процесса или рецидиву заболевания, скрининг на ПНС был проведен и у В. и был направлен на поиск антинейрональных антител. Длительность такого исследования около месяца, поэтому лечение в это время основывается на рабочей гипотезе.
После дренирования перикардиальной и плевральной полостей сознание восстановилось, пациент почувствовал себя лучше, и был переведен в стационар. Однако уже спустя пару часов он впал в кому, и был экстренно возвращен в реанимацию, где ему провели бронхоскопию и гастроскопию для исключения острых ситуаций, а также подключили аппарат искусственной вентиляции легких. На КТ и МРТ снова не было ничего подозрительного – инсульты и инфаркты головного мозга были исключены, септические очаги, как и ранее, не выявлялись, признаков прогрессирования рака не было, но жидкость в сердечной сумке быстро накапливалась.
Первые результаты исследований отвергли инфекции, эндокринологические и метаболические нарушения. Рабочей гипотезой исключения стали аутоиммунный (паранеопластический) энцефалит с полисерозитом. Времени для дальнейших раздумий не было – состояние ухудшалось, появились судороги. С учетом скорости накопления жидкости в перикарде в скором времени могло потребоваться повторное его дренирование.
Консилиумом было принято решение о проведении терапии гормонами коры надпочечников для иммуносупрессии (подавления иммунитета) и проведении 5 сеансов плазмообмена (методика «очищения» плазмы крови вне организма человека). Данные мероприятия носили диагностический и лечебный характер – неадекватный ответ иммунной системы можно нивелировать, «очистив» кровь пациента от циркулирующих в ней иммунных комплексов и антител. Излечивающим действием эти мероприятия не обладают – ведь нельзя полностью безопасно подавить иммунитет человека. Но важен был даже короткий эффект, т.к. нужно было выиграть время, чтобы уточнить диагноз и подобрать лечение.
Уже после 1 сеанса плазмообмена В. стало лучше, он стал самостоятельно дышать. После 2-го он полностью пришел в сознание, начал узнавать дочь и смог самостоятельно принимать пищу. 3-й и последующий сеансы привели к тому, что пациент начал передвигаться, сначала с трудом и с помощью, но затем все более уверенно. Эффект был получен, но причина, вызывающая состояние пациента, не была ясна. Все анализы на антинейрональные антитела оказались отрицательными, но это не исключало ПНС, при котором они обнаруживаются только в 60% случаев.
При ПЭТ-КТ (позитронно-эмиссионной томографии) глюкоза, меченная изотопом фтора, может накапливаться в опухолевых очагах, в некоторых случаях даже если их не видно на обычном КТ. Кроме того, при ПРС накопление глюкозы в головном мозге наоборот может снижаться. Заключение ПЭТ-КТ – активность изотопа определялась и в жидкости вокруг сердца и легких, высказано подозрение на «карциноматоз перикарда и плевры», т.е. на опухолевые узелки в этих органах. Такие же узелки подозревались и в брюшной полости. Все это могло говорить о прогрессировании рака желудка. Кроме того, снижение накопления глюкозы в некоторых участках головного мозга (весьма редкое событие) подтверждало диагноз паранеопластического энцефалита.
Обнаружение ПРС, ассоциированного с раком желудка, согласно современной литературе, является казуистикой. Существуют одиночные кейс-репорты о ПЛЭ при раке пищевода2, ПНС при раке желудка3, который полностью исчез после удаления желудка, стойких эпилептических приступах, как первых симптомах рака желудка4.
В РФ ПНЭ при опухолях желудочно-кишечного тракта не описаны. Стандартным подходом при аутоиммунных неврологических синдромах, является иммуносупрессия – угнетение выработки организмом антител, которые атакуют нейроны.
Для аутоиммунных процессов, не связанных с онкологией, иммуносупрессии достаточно для стойкого улучшения, но не для опухоль-ассоциированных ПНС. В этих случаях основным методом лечения является снижение опухолевой нагрузки1,6 – то есть уничтожение опухолевых клеток. В нашей ситуации наиболее эффективным методом было лекарственное лечение, и незамедлительно была начата химиотерапия по схеме FOLFIRI, тем более что при микроскопии плевральной жидкости были выявлены клетки, похожие на клетки аденокарциномы желудка.
В течение нескольких дней после курса лечения состояние пациента ухудшилось – эффект плазмообмена прошел, пациент снова стал сонливым, а жидкость в полостях тела накапливалась с прежней скоростью. Можно было бы повторить курс плазмообмена – но тогда никакого смысла не было в проведенном курсе химиотерапии, ведь мы бы просто вымывали все эффективные молекулы препаратов из организма. Химиотерапии нужно время, чтобы сработать, поэтому оставалось наблюдать и сдерживать инфекции и другие осложнения. Экстренные меры все же понадобились – 20.09.23 развилась тампонада сердца со снижением артериального давления и острым повреждением почек – на фоне низкого давления почки перестали фильтровать и выделять мочу. В реанимации повторно сделан перикардиоцентез, который привел к восстановлению сердечной деятельности и всё лечение было скорректировано, ведь помимо химиотерапии он получал антикоагулянты, антибиотики, кардиальные препараты, средства для предотвращения судорог и много другое.
Уверенно говорить об улучшении можно было после первого выхода на прогулку. Дальше дела пошли еще лучше – был удален дренаж из плевральной полости, перестала накапливаться жидкость в перикарде. В. становился все активнее, начал хорошо есть и прибавил в весе.
03.10.23 был выписан, а с 16.10.23 ему проводились курсы химиотерапии амбулаторно. Улучшение было отмечено не только самим пациентом и его родственниками, но и объективно – при повторном ПЭТ-КТ все опухолевые очаги исчезли. Жидкость больше не накапливалась в перикарде и плевральных полостях, пациент дышит полной грудью и с удовольствием. Он и близкие счастливы, что вернулась нормальная жизнь.
Сокращенный список литературы
1. Paraneoplastic Neurological Syndromes of the Central Nervous System: Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment by Luca Marsili, et al. (https://www.mdpi.com/2227-9059/11/5/1406#:~:text=Paraneoplastic%20neurological%20syndromes%20(PNS)%20of,1%2C3%2C4%5D.)
2. Anti-Ma and anti-Ma2-associated paraneoplastic neurological syndromes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27460184/)
3. Gastric cancer complicated by paraneoplastic neurological syndrome which presented with extremity numbness: a case report (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9051002/)
4. Gastric adenocarcinoma: A one-of-a-kind etiology of autoimmune paraneoplastic encephalitis (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2210261222010951)
5. Анти-Ma2 паранеопластический аутоиммунный энцефалит (https://www.mediasphera.ru/issues/zhurnal-nevrologii-i-psikhiatrii-im-s-s-korsakova-2/2022/7-2/1199772982022072089)
6. Current Therapies for Paraneoplastic Neurologic Syndromes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12521564/)
Егоров Вячеслав Иванович 