Всемирный день информирования о DRESS-синдроме отмечается 16 июля. Этот день посвящен повышению осведомленности о синдроме DRESS, тяжелом синдроме лекарственной гиперчувствительности. В этот день по всему миру отдают дань уважения тем, чья жизнь навсегда изменилась в результате этого опасного для жизни заболевания.
Что такое синдром DRESS?
Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), или также используется термин «синдром лекарственной гиперчувствительности» (DIHS).
Это тяжелая, специфическая реакция на лекарственный препарат, проявляющаяся сыпью, сопровождающаяся поражением внутренних органов и периферической эозинофилией.
Относится к реакциям лекарственной гиперчувствительности (побочные эффекты фармацевтических препаратов).
Что происходит при DRESS-синдроме?
Организм испытывает отсроченную, тяжёлую реакцию гиперчувствительности на лекарство, которое может быть опасным для жизни. Развивается чрезмерный иммунный ответ, симптомы которого проявляются со временем, становясь более выраженными в ходе болезни.Эозинофилы — это тип лейкоцитов, участвующих, в том числе, в аллергических реакциях. Несмотря на то что это указано в названии этого состояния, наличие эозинофилии не является обязательным для установления диагноза; у некоторых людей эозинофилия может отсутствовать.
DRESS-синдром влияет на весь организм! Кроме поражения кожи, нарушается работа внутренних органов, происходит нарушение кроветворения.
Будучи потенциально опасным для жизни состоянием, DRESS требует своевременной диагностики и крайне тщательного наблюдения.
Синдром DRESS – это неотложное состояние!
Симптомы DRESS
Симптомы могут начать проявляться через несколько дней или недель после начала приёма препарата (обычно через 2–8 недель). Они могут сохраняться и после прекращения приёма препарата, вызывающего аллергическую реакцию.Обычно сначала появляются лихорадка, вялость, недомогание, сыпь, увеличение лимфатических узлов и отёк, особенно лица. Затем могут развиться повреждения внутренних органов (печень, почки, лёгкие, сердце и пр.).
Если вы принимаете лекарства и у вас появились какие-либо из вышеперечисленных симптомов, немедленно обратитесь за медицинской помощью, чтобы прекратить приём препарата, который, по вашему мнению, вызывает у вас реакцию.
Приём лекарств + отсроченная реакция в виде лихорадки + сыпь = подозрение на DRESS = срочный осмотр врача и экстренная госпитализация!
Хотя на ранних стадиях DRESS наблюдаются и другие распространённые симптомы, лихорадка и сыпь в течение 2–8 недель после начала приёма или введения нового лекарства — достаточный повод для беспокойства, особенно если на этом фоне отмечается отечность лица, и особенно если речь идет о препаратах с высоким риском (например, ванкомицин, карбамазепин, аллопуринол, триметоприм-сульфаметоксазол (Бактрим), миноциклин, другие антибиотики и противосудорожные/противоэпилептические препараты).
Кто может столкнуться с данным синдромом?
Хотя в настоящее время это заболевание считается «редким», оно недостаточно диагностируется и регистрируется; многие врачи никогда не лечили пациентов с DRESS-синдромом. На сегодняшний день синдром DRESS может развиться у 1 из 1000–10 000 человек. Многие пациенты неоднократно попадали в отделение неотложной помощи, госпитализировались и проходили множество обследований, прежде чем им был поставлен диагноз DRESS."Я решила в преддверии дня DRESS-синдрома написать данный пост в помощь пациентам, врачам экстренной помощи, педиатрам, терапевтам, инфекционистам, которые ежедневно сталкиваются с большим количеством детей и взрослых с лихорадкой и сыпью".
Педиатр Е.Б.Флоринская
Дифференциальная диагностика
Дифференциальный диагноз в этом случае огромен; чаще всего в педиатрической практике встречаются такие заболевания с экзантемами, как корь, краснуха, инфекционный мононуклеоз, розеола, энтеровирусная инфекция. И согласно выражению «Если слышишь стук копыт, думай о лошадях, а не о зебрах», в первую очередь обычно исключаются именно эти заболевания. Особенно учитывая рост заболеваемости корью. По данным Роспотребнадзора, в 2024 году в России зарегистрировано 22 455 случаев кори, показатель заболеваемости составил 15,35 на 100 тысяч населения, что в 11 раз выше среднемноголетнего показателя (1,38 на 100 тысяч населения).
Но иногда «лошадь может оказаться зеброй», а лихорадка с сыпью – DRESS-синдромом, и в этом случае крайне важно вовремя диагностировать и знать тактику ведения этого неотложного и опасного для жизни состояния!
Пример
Приведу усреднённый пример картины заболевания с позиции педиатра, чтобы показать сложность своевременной диагностики и её важность.
Ребёнок 9–10 лет, получавший карбамазепин по назначению невролога. Через 3 недели от начала приёма препарата у ребёнка развивается стойкая лихорадка (в течение недели), слабость, вялость, макуло-папулёзная сыпь, этапная, лимфаденопатия. В районе вспышки кори. Логично, что в первую очередь, учитывая картину, амбулаторно исключают корь, вирус Эпштейна-Барр, берут мазки (ПЦР); пока приходят отрицательные результаты, проходит время, ребёнок продолжает получать карбамазепин. Состояние ребёнка без улучшения в течение недели, в связи с чем ребёнок поступает в инфекционный стационар, но к моменту поступления уже присутствует поражение печени, увеличение трансаминаз в десятки раз, поражение почек, в анализе крови — гиперэозинофилия. Тактика ведения такого ребёнка на этом этапе сложна и требует участия реаниматолога, инфекциониста, педиатра, иммунолога, невролога. Поэтому и создан день информированности о синдроме DRESS!
Немного статистики…
У госпитализированных пациентов DRESS составляет от 10 до 20 процентов всех кожных побочных реакций на лекарственные препараты. Частота возникновения DRESS-синдрома, вызванного противоэпилептическими препаратами, составляет от 1:1000 до 1:10 000 в общей популяции и 0,4:1000 в условиях стационара. У детей младшего возраста частота возникновения DRESS ниже, чем у взрослых, хотя истинная частота неизвестна. Средний возраст возникновения DRESS-синдрома у детей — 9 лет.Механизм развития DRESS-синдрома
DRESS может возникнуть в результате взаимодействия нескольких факторов: приёма лекарственных препаратов, реактивации вирусов (в основном из группы герпес-вирусов), нарушения работы иммунной системы и генетической предрасположенности.Для коллег: механизм синдрома лекарственной гиперчувствительности — это отсроченная (замедленная) реакция, опосредованная Т-клетками (Т-лимфоцитами) (клетками иммунной системы). Повреждение тканей обусловлено цитотоксическими Т-клетками и выбросом цитокинов. Лекарственные антигены могут активировать специфические Т-лимфоциты или естественные клетки-киллеры с продукцией различных цитокинов/хемокинов (например, TNF-α, IFN-γ, IL-2, IL-4, IL-5, TARC/CCL17, IL-6, IL-15 и IL-13), с развитием эозинофильного воспаления.
DRESS-синдром возникает в результате взаимодействия нескольких факторов:
Существует генетическая предрасположенность к синдрому гиперчувствительности к лекарственным препаратам (генетическая восприимчивость к DRESS в отношении определённых аллелей человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), полиморфизмов генов HLA).
Причиной может быть дефект метаболизма лекарств в печени. Например, полиморфизмы в генах, кодирующих ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты (цитохром P-450, N-ацетилтрансфераза), могут приводить к накоплению препарата или его активных кислородных метаболитов, которые вызывают клеточную токсичность, стимулируют Т-лимфоциты и вызывают гиперчувствительный иммунный ответ.
Также может иметь значение реактивация вирусов из семейства Herpesviridae (герпес-группы) — например, ВГЧ-6, ВГЧ-7, вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус.
Точная роль вирусной реактивации в патогенезе DRESS остается неясной. Существуют две гипотезы или теории: согласно одной из них, реактивация вирусов приводит к сильному иммунному ответу и к запуску DRESS. По другой гипотезе, на фоне острой стадии DRESS популяция регуляторных Т-клеток увеличивается, в то время как количество В-клеток и уровни циркулирующих иммуноглобулинов снижаются; вследствие развивающегося иммунодефицита происходит вирусная реактивация (вторично по отношению к DRESS).
Третья гипотеза заключается в том, что поскольку латентные вирусы могут находиться в клетках иммунной системы (например, Т-лимфоцитах, моноцитах/макрофагах), иммунологический ответ на препараты вызывает высвобождение вирусов из этих клеток с дальнейшей реактивацией. Соответственно, вирусная реактивация – лишь ранний маркер стимуляции иммунных клеток, а не пусковое событие в патогенезе DRESS.
Сроки появления
Синдром гиперчувствительности к лекарственным препаратам проявляется через 2–8 недель после начала приёма соответствующего препарата.Признаки и симптомы синдрома DRESS
Ранние стадии заболевания
Обычно первым признаком заболевания становится высокая температура 38–40 °C; недомогание; вялость/усталость.
Вскоре после этого появляется распространённая кожная сыпь. По характеру напоминает коревую – макулопапулёзные высыпания (красные, плоские, местами сливные пятна, обильные). Сыпь быстро прогрессирует, сливается, часто наблюдается этапность, как и при кори, — сначала лицо и верхняя половина туловища, затем сыпь распространяется на нижние конечности. Иногда могут появляться и везикулы, и буллы, и мишеневидные высыпания.
Лимфаденопатия (увеличение лимфоузлов).
Стадия дальнейших клинических проявлений
Продолжающаяся лихорадка и увеличение лимфоузлов.
Прогрессирующая сыпь: со временем покрывает более 50% поверхности тела. Сыпь может зудеть. Примерно у 10% пациентов может развиться эритродермия или эксфолиативный дерматит (обширная краснота с шелушением), поражающий более 90% поверхности тела. Сыпь может сохраняться в течение многих недель после отмены препарата.
Отёк лица наблюдается как минимум у половины пациентов по типу ангиоотёка. Симметричный, часто в периорбитальной области.
Поражение слизистых оболочек: хейлит – поражение губ, тонзиллит, появляется боль во рту, становится трудно говорить, принимать пищу.
Системное поражение при синдроме лекарственной гиперчувствительности
Нарушения в работе внутренних органов + гематологические нарушения (в крови).
Выраженность сыпи не обязательно коррелирует со степенью поражения внутренних органов. Более поздние симптомы зависят от поражённых внутренних органов.
Печень: наиболее часто поражаемый орган при синдроме DRESS. Развитие гепатита. Вы можете заметить увеличение печени, желтуху (пожелтение кожи и глаз), отклонения от нормы показателей функции печени. Большинство смертельных случаев обусловлено некрозом печени с печёночной недостаточностью.
Почки: острый интерстициальный нефрит (воспаление почек). Может сопровождаться снижением диуреза (объёма мочи) и появлением крови в моче. Почечная недостаточность встречается редко.
Лёгкие: развитие пневмонита, плеврита, пневмонии, респираторного дистресс-синдрома. Проявляется лёгким кашлем или одышкой (затруднённым дыханием).
Сердце: миокардит или перикардит. Он может развиться на поздних стадиях заболевания и проявляться одышкой (затруднённым дыханием), тахикардией (аномальным учащённым сердцебиением), снижением артериального давления и болью в груди.
Нервная система: менингит; энцефалит; полиневрит. Возможны головная боль, судороги, кома, параличи.
Желудочно-кишечный тракт: гастроэнтерит, панкреатит. Возможны рвота, диарея, кровотечение, обезвоживание.
Щитовидная железа: аутоиммунный тиреоидит (на поздних стадиях).
Глаза: увеит.
Лабораторные изменения в анализах крови
Эозинофилия. Повышенный уровень эозинофилов (у 30% > 2,0 × 10⁹/л). Наличие эозинофилии не обязательно для постановки диагноза синдрома DRESS. Несмотря на название, эозинофилия характерна только для 70% людей с DRESS.
Лейкоцитоз, атипичные (реактивные) лимфоциты, анемия, тромбоцитопения, гемофагоцитарный синдром (лихорадка, желтуха, гепатоспленомегалия, низкий ферритин, повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и повышенный уровень триглицеридов).
Повышенные печёночные ферменты (в 1,5–2 раза от нормы и выше):
- Аланинаминотрансфераза (АЛТ),
- Аспартатаминотрансфераза (АСТ).
Показатели вирусной реактивации (с помощью ПЦР в сыворотке крови, тестирование проводится при поступлении и повторно через 2–3 недели):
- Вирус герпеса человека 6 (HHV-6),
- Вирус герпеса человека 7 (HHV-7),
- Цитомегаловирус (ЦМВ),
- Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ).
Показатели функции почек:
- Умеренное повышение уровня креатинина,
- Низкая степень протеинурии,
- Признаки поражения почек: аномальный осадок мочи с редкими эозинофилами.
Эндокринная система:
- ТТГ,
- Т4 свободный.
Дополнительные тесты, которые могут потребоваться по показаниям:
КТ, ЭхоКГ, ЭКГ, МРТ, УЗИ, рентгенография.
Диагностика DRESS-синдрома
Чаще всего используются критерии Европейского регистра тяжёлых кожных нежелательных лекарственных реакций (European Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions — RegiScar).Также используются критерии японской консенсусной группы (J-SCAR) и критерии Боке.
J-SCAR включает в себя выявление реактивации вируса HHV-6.
Шкала RegiScar
| Клинические параметры | Счет | Комментарии |
|---|---|---|
| Лихорадка ≥38,5°C | –1/0/1 | Да/Нет/Неизвестно |
| Лимфаденопатия | 0/1 | >1 см, минимум в 2 местах |
| Эозинофилия ≥0,7 × 10⁹ или ≥10% | 0/1 | +2 балла, если ≥1,5 × 10⁹ |
| Атипичные лимфоциты | 0/1 | Да/Нет |
| Сыпь, указывающая на DRESS | 0/1 | ≥2 признака: отёк лица, пурпура, инфильтрация, шелушение |
| Поражение ≥50% поверхности тела | 0/1 | Да/Нет |
| Биопсия кожи, указывающая на DRESS | –1/0 | Нет/Да/Неизвестно |
| Поражение органов | 0/1/2 | 1 балл за каждый орган (макс. 2) |
| Длительность заболевания ≥15 дней | 0/1 | Да/Нет |
| Исключение других причин | 0/1 | 1 балл, если 3 теста отрицательны (гепатиты, микоплазма, хламидиоз, АНА, посев крови) |
Общий балл:
<2: Исключено,
2–3: Возможно,
4–5: Вероятно,
≥6: Определённо.
Сравнение различных диагностических шкал
| Критерий | Боке и др. | RegiScar | J-SCAR |
|---|---|---|---|
| Требования | ≥3 критериев | ≥3 критериев* | Все 7 критериев = типичные; без 2* = нетипичные |
| Лихорадка ≥38°C | Да | Да* | Да |
| Кожные проявления | Сыпь | Сыпь* | Макулярная сыпь через 3 недели |
| Гематологические нарушения | Эозинофилия >1,5×10⁹/л или атипичные лимфоциты | Эозинофилия/лимфоцитоз/тромбоцитопения | Лейкоцитоз (>11×10⁹/л), атипичные лимфоциты (>5%), эозинофилия (>1,5×10⁹/л) |
| Поражение органов | Лимфаденопатия ≥2 см, гепатит (АЛТ ≥2×N), нефрит, пневмонит, кардит | Лимфаденопатия* + поражение ≥1 органа* | Лимфаденопатия*, АЛТ >100 МЕ/л |
| Вирусная реактивация | – | – | HHV-6* |
Гистологические данные
Биопсия кожи при DRESS: спонгиоз, межклеточный отёк, лимфоцитарный инфильтрат в сосочковом слое дермы, преобладание периваскулярных клеток, наличие эозинофилов и атипичных лимфоцитов.Какие препараты вызывают синдром DRESS?
По меньшей мере 50 препаратов связаны с DRESS-синдромом. Наиболее распространённые:Противосудорожные (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, ламотриджин),
Антибиотики (амоксициллин, сульфаметоксазол, миноциклин, метронидазол, ванкомицин, дапсон),
НПВС (ибупрофен, диклофенак),
Аллопуринол,
Антиретровирусные препараты.
В 10–20% случаев причинный препарат не удаётся определить.
Лечение
Прекращение приёма препарата, вызвавшего реакцию (навсегда!).
Системные глюкокортикостероиды (преднизолон 1–2 мг/кг/сут) — основной метод. Курс 6–8 недель с постепенным снижением дозы. Местные стероиды — для кожи.
Дополнительные методы (в тяжёлых случаях):
Противовирусные (ганцикловир при реактивации вирусов),
Циклоспорин,
Внутривенный иммуноглобулин,
Ингибиторы интерлейкина-5,
Ингибиторы JAK-киназ,
Микофенолата мофетил,
Ритуксимаб,
Плазмаферез,
Трансплантация печени (при некрозе).
Смертность при DRESS — 10%, чаще из-за печёночной недостаточности.
Прогноз
После кажущегося выздоровления возможны:Обострения при снижении дозы стероидов,
Поражения органов (печень, почки, лёгкие),
Аутоиммунные осложнения (диабет 1 типа, тиреоидит).
Среднее время выздоровления — 7 недель, но у 20% течение затяжное (месяцы).
Важно!
Наблюдайте за симптомами в течение нескольких месяцев после лечения. При ухудшении — срочно к врачу.Литература
Лебедева Т.М. и др. DRESS-синдром — клиническое наблюдение... РМЖ. 2024.
Gottlieb M. et al. Drug reaction with eosinophilia... Am J Emerg Med. 2022.
Mori F. et al. DRESS in children. Acta Biomed. 2019.
Calle A.M. et al. DRESS syndrome... World Allergy Organ J. 2023.
UpToDate: Drug reaction with eosinophilia...
Manieri E. et al. DRESS syndrome in childhood... Front Med. 2023.
Wei B.M. et al. Part I. Epidemiology... J Am Acad Dermatol. 2024.
Wei B.M. et al. Part II. Diagnosis... J Am Acad Dermatol. 2024.
Osmosis: DRESS syndrome.
RegiSCAR criteria.
Роспотребнадзор: Корь.
DermNet NZ: Drug hypersensitivity syndrome.
Флоринская Евгения Борисовна 