В России женщины часто не получают
терапию эстрогенами после удаления яичников. Между гинекологами нет консенсуса
и чётких критериев назначения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) пациенткам
после пролеченного рака, хотя этот вопрос давно отработан в мировой практике.
При каких заболеваниях в онкогинекологии противопоказана ЗГТ?
Только в двух случаях (клинические рекомендации Чешского сообщества акушеров-гинекологов, 2019):
- гранулёзоклеточная опухоль;
- стромальная эндометриальная саркома.
Гормоны после рака
Основная группа пациенток, которым показана ЗГТ – это женщины с диагностированным и леченным раком женских половых органов (т.е. лишившиеся яичников) до наступления постменопаузы, т.е. в перименопаузальном и репродуктивном периодах.
Главная задача назначаемой ЗГТ – это не избавление от симптомов (приливы жара, потливость, перепады настроения), а профилактика отдалённых последствий эстрогенного дефицита при развитии метаболического постменопаузального синдрома (остеопороз, ишемическая болезнь сердца, урогенитальная атрофия).
Безопасность применения ЗГТ после разных видов рака изучалось во многих исследованиях: HERS – Heart and Estrogen/Progestin Replacement therapy, Nurses Health Study, WHI – Women's Health Initiative, и т.д.
Впервые об опасности применения ЗГТ заговорили после исследования WHI, преждевременно остановленного в 2002 году, т.к. в группе пациенток с эстроген-прогестиновой комбинацией гормонов возросли случаи рака молочной железы, тромбоэмболий и инсультов, хотя и уменьшилось количество случаев рака эндометрия, колоректального рака и перелома шейки бедра.
Позже результаты исследования были пересмотрены с поправкой на средний возраст пациенток-участниц (62 года), наличие ожирения, ИБС и т.д. В назначения ЗГТ были добавлены возрастные и сопутствующие критерии.
Рак яичников и ЗГТ
О риске возникновения эпителиального рака яичников (РЯ) при ЗГТ написано много. Одними из первых были опубликованы два анализа, объединившие результаты нескольких исследований. Первый (Coughlin et al. 2000) не показал разницы между риском возникновения РЯ при ЗГТ, другой (Garg et al. 1998) показал невысокий, но существенный рост у пациенток при длительном применении ЗГТ.
Eeles et al. исследовал женщин в возрасте до 50 лет после удаления яичников по поводу РЯ. Через 4 месяца после постановки диагноза часть женщин стала получать ЗГТ средней продолжительностью 28 месяцев. В итоге интервал без заболевания в группе ЗГТ и контроля существенно не отличался, как и смертность.
В последующем проводились небольшие исследования, которые определяли риски при различных формах, например только при серозном РЯ, с периодом наблюдения в среднем 25 месяцев (Uric-Vrscaj et al. 2001) или только при определенной стадии заболевания в возрасте до 59 лет и наблюдением не менее 48 месяцев (Guidozzi et al. 1999). Они также не доказали повышенных рисков рецидива РЯ у пациенток, получающих ЗГТ.
Авторы шведской работы (Mascarenhas et al. 2006), включившей 649 женщин с РЯ и 150 женщин с пограничными опухолями яичников (ПОЯ), изучали риски при ЗГТ до и после постановки диагнозов ПОЯ и РЯ. В этом исследовании не был доказан повышенный риск при применении ЗГТ до постановки этих диагнозов.
Более того, при применении ЗГТ после диагностики и лечения РЯ общая выживаемость пациенток была существенно выше в группе с серозным РЯ и в меньшей степени при эндометриоидном типе.
Мета-анализ шести исследований (Pergialiotis et al. 2016 by The North American Menopause Society), охвативших 1521 женщин с РЯ, из которых 451 получали ЗГТ, а 1070 нет, также отметили значительное уменьшение количества летальных исходов, связанных с РЯ среди женщин, получавших ЗГТ, приём которой никак не влиял на риск возникновения рецидива.
Рак эндометрия и ЗГТ
Эндометрий с эстрогеновыми и прогестероновыми рецепторами – это гормонально зависимая ткань, в это связи появились убеждения о риске развития рака эндометрия (РЭ) при длительном применении ЗГТ.
Их опровергло исследование Million Woman Study (The Lancet, 2005). В течение 5 лет было описано 1320 случаев РЭ у 720 тысяч женщин, у которых комбинированная ЗГТ (эстроген-прогестиновая комбинация) даже немного снижала риски РЭ. Повышенный риск был только у женщин, получающих чистые эстрогены.
Второе исследование (Anderson et al. 2003), включившее 16608 женщин в постменопаузе получило противоречивые результаты: за 6 лет наблюдений было диагностировано 58 случаев РЭ с более низким риском в группе, получающих комбинированную ЗГТ, но с другой стороны умеренно повышался риск инвазивного РЯ в сравнении с группой без ЗГТ.
Поскольку эстрогены играют важную роль в канцерогенезе РЭ, может показаться, что их назначение пациенткам после лечения РЭ категорически противопоказано из-за возможности спровоцировать рецидив заболевания. Но подтвержденных данных об этом нет. Большинство исследований не доказало, что приём ЗГТ повышает риски в группе пациенток с данным видом рака.
В одно из первых исследований в 1986 году (Creasman et al.), включило 221 женщину с диагнозом РЭ 1 стадии, из которых 47 получали эстрогены в разных формах (трансдермально, перорально, вагинально и т.д.). Анализ не показал повышения риска в отношении рецидива и смертности. Интервал без заболевания у пациенток на ЗГТ был существенно дольше.
В 1990 году Lee et al. более 5 лет наблюдали пациенток с РЭ стадии IA и IB G1,2 получающих ЗГТ и без неё. В группе с применением ЗГТ не было отмечено ни одного рецидива, а в группе пациенток без ЗГТ было зарегистрировано 8 рецидивов и смертей.
Похожие данные были опубликованы (Suriano et al. 2001, Baker et al. 1990, Chapman et. al., 1996), однако все эти исследования ограничены малым количеством наблюдений и низким числом пациенток со II-III стадией заболевания.
В 2006 году стартовало исследование GOG study (Barakat et. al.) на пациентках с диагнозом РЭ I и II стадии, разделённых на «эстрогенную» и «плацебо» группы. Оно было преждевременно приостановлено после трех лет наблюдения, но также не доказало значимых различий между группами при обнаружении рецидива, возникновении нового рака, рака молочной железы, или смертности из-за РЭ или иных причин.
Рак шейки матки и ЗГТ
Главный фактор в развитии рака шейки матки (РШМ) – вирусная инфекция, в 99,7% случаев РШМ обнаружен вирус папилломы человека (ВПЧ).
Почти 40% женщин с впервые найденным РШМ моложе 45 лет – это предполагает самый высокий процент назначения ЗГТ.
Однако шведские исследования Everhnov et al. в 2015 году показали, что только 20% женщин из тех, кому ЗГТ была назначена после лечения РШМ, продолжили её принимать в рекомендуемом режиме, а в группе женщин моложе 40 лет, соблюдали рекомендации по приёму ЗГТ в течение 5 лет лишь 45%.
Плоскоклеточный РШМ, на который приходится в среднем 80% всех случаев, не является чувствительным к действию эстрогенов.
При железистом раке (аденокарциноме), который находят в 20%, высказывалось предположение, что метаболит эстрогена (16-альфа-гидроксиэстроген) в сочетании с онкогенными штаммами ВПЧ может быть кофактором в клеточной пролиферации.
В 1991 году Auborn et al., изучавшие взаимодействие ВПЧ и метаболизм эстрогена в цервикальном канцерогенезе, отметили, что у женщин, принимающих контрацептивные таблетки (КОК), между 5 и 9 годами приёма умеренно возрастает риск железистого РШМ.
Позже это связали с тем, что женщины, принимающие КОК, чаще подвержены ВПЧ инфицированию, поскольку не использовали барьерную контрацепцию.
Похожие данные были получены Lacey et al. (Gynecologic Oncology, 2000).
В 2010 году Bodner et al. показали, что у 39% аденокарцином шейки матки действительно отмечалась экспрессия (выработка) эстрогеновых рецепторов, но, это никак не влияло на возникновение рецидива и общую выживаемость.
Исследования Anderson et al. 2003 года также не показали различие в рисках в обеих группах.
После пересмотра исследований, занимающихся возникновением РШМ из-за длительного применения КОК, риски приёма КОК были опровергнуты.
ЗГТ после лечения по поводу РШМ
В 1987 году опубликовано одно из первых исследований (Ploch et al.), в котором изучали влияние ЗГТ после операции или лучевой терапии по поводу РШМ. Часть женщин получала ЗГТ, а часть нет. Результаты не показали различий ни в пятилетней выживаемости, ни в возникновении рецидивов. Однако пациентки, получавшие ЗГТ, имели более высокое качество жизни: у них отсутствовали признаки климактерического синдрома и было меньше осложнений от проводимой радиотерапии.
Таким образом, сегодня нет точных данных, указывающих на то, что приём ЗГТ после лечения РШМ (как плоскоклеточного, так и железистого) повышает риски рецидива или смертности. Как и в случае других опухолей женских половых органов, здесь необходимо руководствоваться индивидуальным подходом, оценкой жалоб и степени проявления климактерического синдрома, возраста пациентки, стадии заболевания, сопутствующих факторов риска и патологий.
Особую настороженность при назначении ЗГТ, вызывает группа пациенток с РШМ после радикальной лучевой терапии, т.е. с оставленной маткой, где есть вероятность сохранения клеток эндометрия, которые могут отреагировать ростом на приём эстрогенов.
Представленные результаты исследований доказывают, что ЗГТ эстрогенами может применяться, но с осторожностью и при условии регулярного наблюдения и контроля. Ятрогенная (вторичная) менопауза после лечения злокачественных заболеваний в гинекологии не только снижает качество жизни, но и существенно увеличивает риски сердечно-сосудистых заболеваний.
Березовский Денис Михайлович 